Título: Modelos computacionales para tratamientos oncológicos basados en electroporación
Director: Guillermo Marshall
Consejero de estudios: Esteban Mocskos
Jurados:
Mario Storti, Universidad Nacional del Litoral-CONICET
Sergio Zlotnik, Universidad Politécnica de Cataluña
Alejandro Otero, Facultad de Ingeniería, UBA-CONICET

Resumen:

Uno de los grandes desafíos científicos en la lucha contra el cáncer es la búsqueda de soluciones más económicas y con menos efectos secundarios adversos. En este contexto, surge un grupo de terapias alternativas basadas en la electroporación (EP). La EP es un fenómeno físico en el cual la aplicación de pulsos eléctricos sobre una célula causa un incremento en la permeabilidad de la membrana que la recubre. De este modo, pueden ingresar a la célula moléculas que en condiciones normales no lo harían. Existen numerosas aplicaciones en diversas áreas de la ciencia y la tecnología basadas en la EP, como la medicina, la biotecnología, el procesamiento de alimentos y el medio ambiente, entre otras. En medicina, las más utilizadas son la Electroquimioterapia (ECT), la Electrotransferencia Génica (GET) y la Electroporación Irreversible (IRE).

El objetivo de esta tesis es el estudio y optimización de tratamientos basados en EP a través de modelos matemáticos y computacionales y su validación experimental.

La aplicación de un campo eléctrico sobre un tejido en un tratamiento GET, genera efectos secundarios no deseados tales como los frentes de pH inducidos por el fenómeno de electrólisis subyacente. Para contrarrestar este efecto se estudia un fenómeno no tenido en cuenta hasta ahora en la literatura especializada: la neutralización del pH por el sistema buffer del tejido. Para ello, se formula un modelo matemático-computacional que describe el transporte iónico con la ecuación de Nernst-Planck sujeta a la condición de electroneutralidad y a las condiciones de Butler-Volmer en los bordes del dominio. Los resultados muestran que independientemente de la presencia del buffer, los frentes de pH permanecen durante varios minutos en un estado no fisiológico sugiriendo posibles daños al plásmido durante un tratamiento GET.

En esta tesis, también se introduce OpenEP, un simulador de protocolos de electroporación específico para tratamientos basados en EP que se distribuye bajo una licencia de software libre. OpenEP tiene como objetivo proporcionar a la comunidad académica una implementación flexible para predecir la evolución y optimización de varios protocolos basados en EP. La implementación tridimensional altamente eficiente se obtiene mediante el uso de C++ y OpenMP en un entorno GNU / Linux. Los resultados muestran que OpenEP facilita la predicción de un óptimo EP basado en un protocolo, como ECT o GET, definido como la dosis de pulso crítica que produce el máximo tejido electroporado con un daño mínimo.

En la búsqueda de un método de optimización para protocolos basados en EP en términos del número de pulsos, considerando el daño en el tiempo, se propone la combinación de dos modelos: el tejido como un conductor iónico para el cálculo del daño, y el tejido como un conductor eléctrico para el cálculo del volumen electroporado. Los modelos se basan en la ecuación de Nernst-Planck y de Laplace-Pennes, respectivamente. Los resultados muestran que existe una relación de dosis-respuesta óptima en un protocolo GET, que consiste en la dosis de pulso crítica que produce el máximo volumen de tejido electroporado con daño mínimo inducido por frentes de pH. Dado a que el daño inducido por pH es proporcional a la dosis de Coulomb, el daño inducido por frentes de pH es despreciable en tratamientos típicos de tumores basados en EP, como en la ECT e IRE, pero no en GET, debido a los pulsos más largos aplicados, es decir, mayor dosis aplicada.

Se espera que los resultados de esta tesis permitan optimizar las terapias basadas en electroporación de manera tal de generar planes de tratamiento más eficaces y con menores efectos adversos y costos económicos. Se desea, en última instancia, que este trabajo contribuya a mejorar la calidad de vida de los pacientes.

Esta tesis está basada principalmente en los siguientes trabajos:

pH fronts and tissue natural buffer interaction in gene electrotransfer protocols, M. Marino, N. Olaiz, E. Signori, F. Maglietti, C. Suárez, S. Michinski, G. Marshall, Electrochimica Acta 255 (Supplement C) (2017).

Towards an optimal dose-response relationship in gene electrotransfer protocols, E. Luján, M. Marino, N. Olaiz, G. Marshall, Electrochimica Acta 319 (2019)

The role of damage in reversible electroporation optimization: theory and experiments in a vegetable model, M. Marino, N. Olaiz, F. Maglietti, S. Michinski, P. Giunta, et al., 3rd World Congress on Electroporation and Pulsed Electric Fields in Biology, Medicine, and Food & Environmental Technologies (2019) Toulouse, France.

OpenEP: an open-source simulator for Electroporation-based Tumor Treatments, M. Marino, E. Luján, E. Mocskos, G. Marshall, Scientific Reports, Nature (2020) en prensa.